一、中兽药研发背景 1、耐药细菌的大量存在、国人和政府对畜产品安全的关注及医用抗生素的禁用,已使食品动物细菌病的防控面临无药可用的局面!食品动物养殖企业急需安全的、防治细菌病的新兽药。 2、忽视病毒的监测净化、给带毒动物实施疫苗免疫,已造成动物病毒病的防控处于“老病不断、新病频发”的局面,鉴于净化捕杀已不符合现有国情,故能清除细胞内感染病毒的安全的抗病毒药物的开发已成为打开现有局面的唯一选择。 3、现代兽医药学理论无助于不明确致病因子、致病因子复杂的疾病的药物研发。 4、在现代兽医药学理论指导下研发的治疗用药,普遍存在毒副作用,无助于食用动物疾病的防控。原因在于以抑杀病原、调控疾病细胞为机理的药物无法回避病原与细胞、疾病细胞与正常细胞在分子层面上高度同质性的问题。 5、我国兽药企业总体研发水平低,严重缺乏自主知识产权的新兽药。 6、由于利用中药防治食品动物的疾病在我国已积累数千年的经验,故开展中兽药的研发是解决上述问题的一条捷径。 二、中兽药的应用和研发现状 1、应用现状:中兽药在我国已逐渐为养殖企业、尤其是出口型养殖企业认可。国内中兽药产值已有5年前的2亿元左右上升到目前的20亿元以上,国内著名的中兽药企业近三年匀有30%以上的增幅,发展前景乐观。国际上,由于抗生素在食品动物的禁用,急需天然药物和中兽药产品。 2、研发现状:总体而言,目前中兽药研发的水平很低。 中兽药研发的方法总体有二个。 其一,是在现代医学理论指导下进行中兽药的机理、筛选确定有效成分的研究。此研究已历经半个多世纪,已宣告全面失败!原因是,研究的结果不但无助于阐明中兽药的机理、确定其有效的成分,而且还否定了中(兽)医存在的必要性。即便发现了一些有作用的成分,也仅仅是增加一种新的西药,仍无法回避西药固有的缺陷。 其二,是在传统的中兽医学理论指导下,研发治疗现代疾病的中兽药,具有一定的临床疗效,存在问题是:质量可控性差、疗效不稳定、产品档次低,严重阻碍了其临床使用,无助于进军国际兽药市场。 中兽药的发展趋势:研发出机理明确的、由中药有效成分组成的中兽药。 三、中兽药研发的主要难点 难点之一: 中(兽)医药防治疾病的现代科学原理。 现代(兽)医药的基本理论是:细胞是构成生命体的基本结构单位,致病因子致细胞结构和功能的异常是发生疾病的根本原因,因此其治疗疾病的基本措施是消除致病因子或调控疾病细胞使之功能恢复正常。 期望利用现代(兽)医药的基本理论来阐明针灸和中药防治疾病的现代科学原理的研究,然而历经半个多世纪,但至今无突破性进展,这提示,中(兽)医药学是独立于现代(兽)医药学理论外的防治疾病的一门学科,但其现代科学原理尚待阐明。 技术难点之二:不抑杀病原菌如何也能治疗细菌性疾病 以抑杀细菌为机理研发的药物,由于在分子层面上,不能回避细菌与细胞间广泛存在的同质性,故按此机理研发的药物,无论其成分是人工合成的、还是天然的,都无法避免其伤害细胞的缺陷 ,同时也无法避免抑杀益生菌、抑杀土壤微生物、诱生耐药菌株等抗生素的固有缺陷 ,否则青霉素也成了中药! 现在的问题是:不抑杀病原菌还怎么能治疗细菌性疾病? 技术难点之三:寻找既能消灭存在于细胞内的病毒又没有毒副作用药物的途径。 抗病毒化学能直接进入细胞抑杀病毒,但因进入细胞后极难被代谢、且无法回避病毒与细胞内成分高度同质性的问题,有很大的毒副作用,故被严禁在食品动物使用。无疑按此机制从天然药物中筛出的成分亦无法回避上述问题。 另一方面,由于天然植物成分的分子量较大,尤其是水溶性的成分很难通过微血管壁和细胞膜屏障达到有效的抗病毒浓度,即使有些成分能进入特定器官的细胞,也极易被细胞内的酶系破坏。 四、现代(兽)医学理论的缺陷 1、现代(兽)医学的基本理论:细胞是构成生命体的基本结构单位;致病因子造成细胞结构和功能的异常是疾病发生的根本原因;消除致病因子或调控异常细胞的功能使之正常是治疗疾病的基本措施。 2、现代(兽)医学理论的缺陷是:将高等生命体等同于低等生物,忽视了高等生命存在着一套维持细胞环境的结构(The Structure of Maintaining Cellar Environment SMCE),更忽视了SMCE在生理、病理和医学的作用。理由是:如果我们承认高等生命体存在SMCE的话,则其发在疾病的机制应是致病因子损伤了SMCE ,且调控、保护SMCE抗致病因子的伤害也应成为治疗疾病的基本措施。 3、高等生命体应该存在一套维持细胞环境的结构:低等生物(例植物)的细胞因有细胞壁的存在对环境有较强的适应能力,但其构成低等生物却受到较大的地域制约;而构成高等生命体的细胞离体后对环境的适应能力很差,但其构成的高等生命体却对环境的适应性很强。此唯一的原因是:高等生命体在漫长的进化中形成了一套SMCE 。 五、 SMCE必须具备的条件和功能 1、SMCE必须分布广泛,普遍存在于各组织中。 2、SMCE必须是胚胎最早分化形成的,而且是有别于低等生物的存在。 3、由于胚胎早期的细胞分化程度很低、同质性很高,其分化的方向取决于其所处的环境,因此,SMCE必须具有诱导早期胚胎细胞分化的潜能。 4、SMCE必须具有高度敏感的特性,能极早对细胞环境的变化作出反应。 5、由于不同的细胞具有不同的所需环境,因比,SMCE必须具有满足不同细胞所需特异性环境的特性。 6、由于细胞所需的环境比较恒定,对各种环境因子及其量的要求比较严格,因而SMCE必须具有精确调控细胞环境的功能。 7、SMCE必须具有保证细胞营养供应和代谢产物排出的功能。 8、SMCE必须能适应高等生命体及其器官的功能变化。 六、高等生命体SMCE是微血管 1、微血管分布广泛,除上皮组织和软骨组织外,其它组织均有丰富的微血管存在。上皮组织和软骨组织内虽无微血管,但紧邻上皮基膜的结缔组织内、软骨膜内有更丰富的微血管分布。 2、微血管是早期胚胎最早分化形成的有别于低等生物的结构,其最早发生处为卵黄囊中胚
层的血岛。 3、已有的研究表明,构成微血管的内皮细胞具有诱导早期胚胎器官发生、发育的潜能,微血管的内皮细胞能分泌使干细胞定向分化的诸多关键性因子。 4、构成微血管的内皮细胞具有高度敏感的特性,已有的研究表明,微血管内皮细胞是众多化学因子的靶细胞,例葡萄糖、乳酸、O2、组胺、肾上腺素、P物质、NO等;是众多物理因子的靶细胞,例电磁辐射、近红外射线、声波、热、切变力等;是众多生物因子的靶细胞,例病毒、细菌毒素、过敏原、抗原等。可以推测,血液和组织液内任何物质和物质浓度的变化均能影响微血管和微血管内皮细胞的功能。 5、众所周知,不同器官、不同组织、同一组织不同部位微血管的构型存在一定差异,不同器官、不同组织中微血管内皮细胞的结构也存在一定的差异,而近年研究显示,不同器官内的微血管内皮细胞更存在抗原、受体、敏感度方面的差异。微血管及微血管内皮细胞在不同器官、不同组织中的相对特异性,显然是为了维持不同细胞所需的相对特异性环境。 6、精确调控必须依赖于双向性的调节才能实现,微血管具有精确调控细胞环境的功能,其一微血管内皮细胞是高等生命体内唯一的广泛分泌颉颃性因子的细胞,其所产生因子涉及扩血管和缩血管、凝血和抗凝血、促进通透性和抑制通透性、致炎和抗炎、促进增殖和凋亡、致热和抗热等;其二体现在微血管内皮细胞能通过释放和吸收(或灭活)途径确保细胞所处组织液内物质的浓度及浓度比。 7、微血管在保证细胞营养供应和代谢产物排出方面的功能是被公认的。 8、众所周知,神经和内分泌系统在高等生命体适应体内外界环境变化方面发挥着十分重要的调节作用,但神经系统不可能是维持细胞环境的主体结构。神经对细胞环境的调控是通过微血管实现的,原因是微动脉上有丰富的交感神经节后神经纤维分布。内分泌系统对细胞环境的调控也是通过微血管实现的,其原因在于:一方面,微血管内皮细胞存在着众多激素的受体;另一方面,激素入血后绝大多数与血浆蛋白结合处于失活状态,血中呈活性状态的激素浓度很低,多数激素在何处、何时释放进组织液受微血管内皮细胞调控。 七、加强高等生命体SMCE即微血管的研究对医学和兽医学的可能贡献 1、有望能改写病理学,使之更趋完善。 其原因在于:如果我们承认高等生命体存在维持细胞环境的结构,高等生命体发生疾病的根本原因应是致病因子致该结构的损伤和功能异常。因此,现有不以微血管作为致病因子始作用或靶结构研究的病理学结果,其正确性均待商榷。 2、有助于完善免疫学理论 其原因在于:如果我们承认高等生命体存在SMCE,也就承认了SMCE在阻止异物影响细胞功能方面的作用, 更就承认了微血管内皮细胞在识别抗原、调动其它免疫细胞清除抗原物质方面的关键作用。由于微血管内皮细胞具有认别、提取抗原的能力;分泌和表达的许多因子具有促进白细胞增殖、捕捉和黏附血液中的白细胞、激活进入组织的白细胞,故有理由认为,微血管内皮细胞是非特导性免疫中的主体细胞,其它细胞例巨噬细胞、肥大细胞、浆细胞、噬中性白细胞等是为了协助微血管内皮细胞更好地维持细胞环境阻止异物对实质细胞伤害的辅助细胞。 3、有助于新药物的研发 1、有助于研发毒副作用相对较小的药物,其原因在于:抑杀病原或直接调控疾病细胞的药物,由于无法回避病原与细胞、疾病细胞与正常细胞在分子层面上高度同质性的问题,故普遍存在毒副作用,而通过加强、保护微血管进而阻断致病因子的伤害并确保血管外细胞合适环境的药物,在理论上可以回避其对细胞的伤害,因此相对安全。 2、有助于靶向性药物的研究,减少调控疾病细胞功能类药物的毒副作用。 3、有助于不明确致病因子疾病的药物研发。 八、中(兽)医学可能是一门通过改善和调控SMCE实现防治疾病目的的学科 1 、 SMCE的必须具备的高敏感特性与“天人合一”理论密切相关,而我们的研究表明微血管内皮细胞 是各种致病因子的靶细胞。 2、 SMCE的必须具备的精确稳定细胞环境的功能与阴阳学说密切相关。 2.1微血管内皮细胞是机体234种细胞中唯一广泛分泌颉颃性调节因子的细胞,其分泌的颉颃性调节因子涉及:扩血管与缩血管、促进通透性与抑制通透性、凝血与抗凝血、促炎与致炎、促增殖与促凋亡、致热与清热等。此外,微血管内皮细胞还尚具有释放和灭活激素确保组织液中激素浓度比的功能。 2.2、微血管内皮细胞分泌的颉颃因子间的失衡是出现各种疾病症状的原因。致病因子能导致微血管内皮细胞分泌的颉颃因子间的浓度比值失衡。
2.3、确保微血管内皮细胞分泌颉颃因子间的平衡具有抗致病因子伤害的作用
中药复方对SLT-Ⅱe诱导RIMVECs分泌TXA2/PGI2随时间变化情况
3、SMCE必须具有的满足不同细胞所需特异性环境的特性与五行学说密切相关 3.1 由于致病因子、药物的靶细胞是微血管内皮细胞,故致病因子、药物的中兽医属性划分与微血管内皮细胞的异质性密切相关。 3.2 由于各器官的发育源于微血管提供的环境,各器官间的功能差异源于微血管提供的环境差异所致,故脏俯的中兽医属性与微血管内皮细胞的异质性密切相关。 3.3 由于细胞的产物进入血液后能否进入组织受微血管调控,且微血管内皮细胞又是血液和组织液中各种物质、物质浓度变化的靶细胞和始作用细胞,故五行的相生相克与微血管内皮细胞的异质性密切相关。 4. SMCE必须具有的确保细胞营养供应和代谢产物排出的功能 与气、血、津液学说密切相关 4.1、其“血”即是现代生物学所指的血液。 4.2、“津液” 即是现代生物学所指的组织液。 4.3、“气”分元气、宗气、营气、卫气,其中: 元气与微血管的活动功能相关;卫气与微血管在免疫防御中的作用相关,最近的研究表明,微血管内皮细胞是非特异性免疫的最关键性细胞,决定着免疫的成败。 5、经络的实质是SMCE 即微血管系统 5.1、 络脉的实质是微血管已为公认。 5.2、我们的研究表明, 经脉的实质是皮内呈有序态的微血管网络。依据:小型猪在麻醉及死亡3天内体表仍有低电阻线的存在,表明经脉在外周有实体结构。
解剖学研究表明:体表低电阻线区(经脉)普遍存在结构只有皮肤。 组织学定量研究表明:感觉神经末稍、植物性神经终末、肥大细胞在经穴区皮肤内显著丰富具有普遍性,而我们的研究表明,经穴区皮内微血管的显著丰富也具有普遍性。这些结果一方面在组织学上证实了经脉的客观存在,另一方面也提示经脉的实质与微血管相关。 低电阻线区(经脉)皮内微血管群的定向研究表明:体表经脉线区皮内微血管的分布具有结构有序的特性,亦即具有沿经伸展的特性。
证明穴位的实质是穴区皮内具有同步舒缩功能的微血管群
同一经脉线上穴区皮内微血管自律运动的频率相同,表明经脉线区皮内的微血管具有功能有序的特性。
发现不同经脉上穴区皮内微血管自律运动的频率不同。
利用“经脉的实质是皮内呈有序态的微血管网络”的假说,能合理阐明被证实的各种经脉现象。
经脉存在的原因是为了维持相对低血压区域细胞的环境。依据是:微血管中的血液除遵守自微动脉-毛细血管-微静脉的流动模式,由于在同层次微血管间广泛联系的存在,还遵循自高血压至低血压的流动模式,亦即在整个微血管网络中必然存在相对血压较低的区域,为了维持相对低血压区域内细胞的微环境,在理论上要求分布于该区域内的微血管更敏感、更具舒缩活动能力、更有利于营养供应和代谢产物排出的一套结构。经脉线区CO2呼出率高、PH值较低、组织液压力低、兴奋阈值低。
九、 针灸治疗疾病的主要机理是提高了患区组织中微血管舒缩活动的振幅 1、 针灸能显著提高穴区皮内微血管群舒缩活动的振幅
2、针灸穴位,能使兴奋沿有序态微血管网络(经脉)传递引起远端部位穴区皮内微血管群振幅的增加。
3、针灸穴位能使 兴奋通过神经的节段性反射引起躯体对侧同名穴穴区皮内微血管群产生共振,但对非同一经脉上的穴位无影响。
4、电针提高患区部位皮内微血管舒缩活动的振幅能显著对犬椎间盘突出症的疗效。 5、提高微血管舒缩活动振幅治疗疾病的机理 5.1首先我们创建了提高微血管舒缩活动振幅的药物筛选方法,即利用激光多普勒微血管功能测定仪结合离子导入系统,筛选出能提高穴位区皮内微血管群舒缩活动振幅的药物。 5.2掌握了微血管内皮细胞的体外培养技术,成功培养了大鼠的肠黏膜、心肌膜、肺呼吸部、大脑皮质微血管内皮细胞。 5.3初步证实了“行气血”治疗疾病的分子机制:在于提高了微血管内皮细胞的“敏感阈值”,从而阻断了致病因子对微血管内皮细胞的伤害。
能使微血管内皮细胞分泌的颉颃性调节因子间处于高位的平衡状态,从而达到了抗致病因子伤害的作用。
十、 通过调控微血管功能进而改善细胞环境是中药防治疾病的主要作用机理 1、 微血管内皮细胞是水溶性中药的靶细胞:组织液药代动力学的研究表明,在常用剂量范围内,水溶性中药成分在组织液中的浓度峰值均小于0.2ppm,而该浓度中药成分一般对实质细胞无显著性影响。发现在常用剂量范围内,中药水溶性成分在血液中的浓度,普遍对培养的微血
研究表明,中药方剂的水浸液均能影响微血管内皮细胞的功能。
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